Un homme se réveille dans un appartement doté d’équipements electroniques peu commun sur une île deserte (ordinateur, tourne disque pour vinyles). Tandis qu'il se fait une piqûre de médicament et il est surpris par un coup sourd. Aussitôt il s’équipe pour défendre son appartement, qui se trouve au fond du tunnel. En haut, Jack et Locke observent l’ouverture sous la trappe. Ils se rendent compte que le mot quarantaine est écrit à l’intérieur de la trappe. Au camp des grottes, Shannon part dans la forêt chercher le chien, et a une vision de Walt trempé, dégoulinant, qui essaie de lui dire quelque chose. Locke et Kate, qui ont vu le monstre clairement lors de l’attaque, s'accordent sur le fait qu'il s'agit d'un nuage noir. Bien que Jack soit contre, Locke décide de descendre dans la structure, Kate le rejoint et descend la première. Elle se fait enlever dans un grand flash de lumière une fois arrivée en bas. Au camp, Jack s’inquiète pour Kate et retourne à la trappe. La trouvant déserte, il décide de descendre à son tour. Il arrive en bas, suit le tunnel et aboutit dans une salle remplie d’ordinateurs des années 1980 qui fonctionnent à plein régime, et il se fait surprendre par l'occupant.

Sur le radeau, Michael et Sawyer ont survécu à l’attaque, mais se font attaquer par un requin. Dans la structure, l’Habitant attend quelqu’un. Un mur est couvert de marques d’un calendrier de Robinson. L’Habitant, Desmond, capture Jack à son tour .

Michael et Sawyer retrouvent Jin, vivant mais poursuivi, et se font capturer par un groupe équipé d’armes de fortunes (le genre d’armes que les survivants auraient dû fabriquer depuis longtemps) et sont jetés au fond d’une fosse. Dans la structure, Desmond est désarmé, mais une balle perdue casse un des ordinateurs. Desmond leur raconte qu’il était skipper solitaire lorsqu’il a fait naufrage sur l'île il y a trois ans : un certain Kelvin l'a poussé à se réfugier dans la structure où il faut actionner un dispositif pour sauver le monde. Cependant, l'ordinateur étant cassé, ils ne peuvent plus pousser sur le bouton. Un petit film datant de la fin des années 1970, leur explique que c’est la station 3, une espèce de laboratoire expérimental en recherches diverses, monté par la fondation Dharma initiative, prévu pour fonctionner à deux personnes, et qu’en raison d’une condition particulière de sécurité liée à l'anomalie magnétique de l'île, il faut pousser le bouton toutes les 108 minutes. Lorsque Kelvin est mort, Desmond a pris la relève, et il attend d’être relevé à son tour. Dans leur fosse, Michael, Sawyer et Jin sont rejoints par Ana-Lucia, qui a survécu au crash, puis, pendant tout ce temps, seule sur cette île, avant d'être attrapée par le groupe armé. Kate sort de la station par la porte de devant et va chercher Sayid pour réparer l'ordinateur.

Les survivants ont décidé de se relayer pour taper le code. Ana-Lucia a menti, elle est du côté du groupe armé. Le groupe s’avère composé de survivants du vol 815. Ils libèrent Michael, Jin et Sawyer et les emmènent dans leur repaire. Sayid et Jack explorent la station.

Michael, Sawyer et Jin sont toujours prisonniers du groupe d'Ana-Lucia. Il reste très peu de survivant dans son groupe. Le groupe les emmène chercher des poissons avant de partir à travers l'île rejoindre le groupe de Jack. Le petit groupe est constitué d'Eko, Bernard (le mari de Rose), Ana-Lucia et deux femmes. Michael s'enfuit dans la jungle à la recherche de Walt, Jin et Eko essaient alors de le rejoindre. Ils trouvent le cadavre d'un certain Goodwin qui faisait partie du petit groupe, tué par les « Autres ».

Jin et Eko ont rejoint Michael, l'ont convaincu de revenir avec eux, puis ils rejoignent le petit groupe d'Ana-Lucia. Shannon a une autre vision de Walt. Le petit groupe a été attaqué la première nuit par les « Autres » qui ont enlevé deux d'entre eux, puis deux semaines plus tard neuf. Sayid voit, à son tour, Walt. Le petit groupe est cerné par les chuchotements et l'une d'entre eux disparaît.

Nous assistons à la chute de la queue de l'avion, et aux aventures des survivants qui s'en sont extraits, c'est-à-dire le groupe d'Ana-Lucia. Ils sont attaqués le premier soir par les « Autres », qui enlèvent deux d'entre eux, mais Eko parvient à en tuer deux. Le 12e jour, ils reviennent et enlèvent neuf survivants, dont tous les enfants, et perdent l'un d'entre eux dans l'attaque. Ana-Lucia suspecte la présence d'un traître dans le groupe de survivants. Ils décident de s'enfoncer vers les terres et Ana-Lucia pense avoir attraper le supposé traitre (Nathan), mais elle se trompe. Le vrai traître profite de la situation et fait disparaître Nathan. Ils trouvent une porte sur une sorte d'entrepôt enterré, marqué du logo Dharma, où ils s'installent. Ana-Lucia identifie le traître et le tue. Ils font la rencontre de Jin sur la plage, puis Michael et Sawyer qu'ils capturent. Ils décident de les libérer puis de rejoindre le groupe de Jack.

Ana-Lucia a tiré sur Shannon en la prenant pour un des « Autres », Sayid est fou de rage. Ana-Lucia ne veut pas laisser partir Sayid qui ne répond qu'à l'envie de vengeance. Eko emmène Sawyer et trouve le groupe de Jack. Sawyer est dans une situation critique. Avec Ana-Lucia, la situation tourne à la prise d’otage, et les deux groupes s’apprêtent à s’affronter. Bernard, Libby et Jin l’abandonnent et rejoignent la plage.

Kate voit un cheval dans la jungle. Elle est hantée par le fantôme de son père qui semble parler à travers Sawyer, encore inconscient. Shannon est enterrée. Jin se fait enlever les menottes. Sawyer se réveille. Eko et Locke visionnent le bout un film trouvé : c’est un avertissement, extrait retiré du premier film, indiquant qu’il est interdit et dangereux d’utiliser l’ordinateur à autre chose qu’entrer le code, y compris et surtout pour communiquer avec l’extérieur. Michael entend cet avertissement, et presque au même moment, il a un contact avec Walt sur l’ordinateur. Bien évidemment, il fait abstraction de la nouvelle et tente de communiquer avec son fils.

Lorsque Eko voit la statuette de Charlie, il réagit comme s'il en connaissait l'origine et les flashbacks nous le nous le confirme. Il oblige Charlie à l'emmèner à cet endroit. Sur place, ils croisent le nuage noir, puis retrouvent le corps du prêtre nigérian. Le nuage noir revient, menace Eko puis s'en va mystérieusement. Nous apprenons finalement l'histoire de l'avion, sa cargaison et son équipage jusqu'au moment de son décollage. Néanmoins, on ne sait toujours pas ce qu'il fait au milieu du Pacifique puisqu'il est parti du Nigeria. Ayant vu le contenu de la statuette, Claire décide de s'éloigner de Charlie. Michael parvient à communiquer avec Walt qui le prévient de quelque-chose d'important.

Michael assomme Locke et s’en va chez "les Autres" dans le but de récupérer Walt. Jack, Locke et Sawyer partent à sa poursuite. Après plusieurs heures de marche vers le nord, ils entendent Michael tirer des coups de feu. Le pirate qui dirigeait l’équipe qui a enlevé Walt les arrête. Sawyer lui tient tête et se fait érafler par une balle tirée des alentours. Les « Autres » sont nombreux ; le Pirate explique que l’île est à eux, que les survivants sont tolérés, et qu’ils ne doivent pas s’approcher plus que cela. Jack, Locke et Sawyer retournent au camp de la plage.

Charlie se réveille d’un cauchemar. Il tente de reparler à Claire. Il demande conseil à Locke et Eko pour arranger les choses. Il se met en tête que le bébé est en danger et qu’il doit être baptisé. Charlie lutte contre la tentation d’utiliser la drogue de la statuette ; Locke le surprend avec sa cachette pleine de statuettes et perd la confiance qu’il avait en lui. Charlie déclenche un incendie, enlève Aaron et veut le baigner dans les vagues pour le baptiser. Claire, rendue dubitative par Charlie, demande à Eko de les baptiser tous les deux.

Jack et Locke s’entendent pour conserver les armes dans le coffre. Jack récupère des médicaments de la tente de Sawyer, ce qui le rend furieux. Jack et Ana-Lucia parlent d’entraîner une petite armée. Quelqu’un tente d’enlever Sun. Au vu de certains éléments suspects, Kate et Sawyer pensent que c’est Ana-Lucia qui est derrière cette tentative. Sawyer prévient Locke, celui-ci cache les armes. Sawyer s’empare des armes. Il a pour cela, utilisé ses talents d’arnaqueur pour manipuler Jack et Locke.

Danielle vient chercher Sayid, elle a attrapé un des « Autres » dans un de ses pièges : un certain Henry. Sayid le décroche et Danielle lui tire dessus lorsqu’il essaie de s’enfuir. Sayid le ramène à la station pour l’interroger avec Locke. Il raconte qu’il s’est crashé sur l’île avec sa femme quatre mois auparavant, en ballon. Ils s’étaient installés dans des grottes près des plages au nord de l’île, elle est tombée malade et est morte trois semaines auparavant. Jack lui soigne sa blessure, avant que Sayid ne s’enferme avec lui dans l’armurerie pour le faire parler.

Aaron a de la fièvre, et Danielle affirme qu’il est infecté. Claire commence à se souvenir de ce qui s’est passé lorsque les « Autres » l’avaient enlevée. On lui a injecté un vaccin qui pourrait être à l'origine de cette infection. Elle veut y retourner pour chercher les médicaments pour soigner son fils, et demande à Danielle de l’emmener là où elles se sont battues. Kate les accompagne. En chemin, les souvenirs de Claire se précisent : elle était dans un laboratoire du Dharma initiative, droguée pour être docile, et Ethan, en médecin, lui expliquait qu’il y avait une contamination sur l’île, qu’ils pouvaient sauver son bébé mais pas elle, si elle acceptait de leur laisser le bébé et de repartir sans lui au camp des grottes. Elle était prête à accepter, et une équipe d’hommes en blancs étaient prêts à opérer pour extraire le bébé, lorsqu'une jeune femme l’a convaincue de changer d’avis et l’a fait échapper. Claire, Kate et Danielle trouvent l’entrée du laboratoire, mais il est désert. Elle y retrouve l’armoire à vaccins, vide. Kate trouve des casiers pleins d’accessoires de théâtre et de vêtements, reproduisant les costumes et les aspects des « Autres » rencontrés sur l’île. Claire suspecte que la personne qui l’a aidée pourrait être Alex, la fille de Danielle. Dans l’armurerie, une remarque de Henry ravive avec violence chez Locke sa rivalité envers Jack.

Sun suspecte qu’elle est enceinte et demande à Sawyer un test de grossesse. Locke demande à Ana-Lucia d’interroger Henry, et elle le convainc de dessiner un plan pour arriver jusqu’à son ballon. Elle y part (en secret) avec Sayid et Charlie. Le test de Sun est positif. Sur place, Ana-Lucia et les autres ne trouvent pas le ballon. Henry parle peu, mais il est très fort pour manipuler les gens et on ne sait toujours pas à quel camp il appartient.

Rose est étonnamment et vivement opposée à l'intention de Bernard de créer un signal de S.O.S. La flamme romantique entre Kate et Jack se ravive alors qu'ils partent dans la jungle pour négocier un accord avec les "Autres". De son côté, Locke commence à mettre en doute la foi qu'il porte en l'île.

Libby convainc Hurley de détruire sa réserve secrète de sucreries et autres nourritures néfastes. Les autres survivants découvrent les cartons parachutés et se les partagent activement. Interrogé par Sayid, « Henry » s’emmêle dans ses mensonges, il finit par accepter qu’il est découvert. Les quelques paroles qu'il prononce indiquent qu’il est terrifié par le chef des « Autres », et que ce chef n’est pas l’homme à la barbe (le Pirate). La blessure de Locke a une petite fracture, il aura besoin de béquilles. Hurley à son tour a des hallucinations, il voit un ancien compagnon d’internement : un certain Dave.

Bernard décide de prendre les choses en main, et il réunit une équipe de volontaires pour tracer un grand SOS sur la plage, en pierres noires. Sa motivation est anti-contagieuse et peu à peu les gens désertent le projet. Jack part avec Kate dans la jungle à la rencontre des « Autres », il veut échanger « Henry » contre Walt. Eko et Charlie continuent de construire leur église. Locke commence à avoir des doutes sur la nécessité de continuer à s'occuper du code.

Terré dans son silence, « Henry » fait la grève de la faim, et il essaie de tuer Ana-Lucia lorsqu'elle tente de communiquer avec lui. Elle veut se venger et va auprès de Sawyer pour lui soutirer une arme. Jack et Kate ramènent Michael. Il raconte qu'il a trouvé le camp des autres, c'est un groupe misérable vétus de haillons, constitué surtout de femmes, habitant dans des tentes. Il a compté vingt-deux personnes, dotées de deux armes à feu qu'ils utilisent pour garder l'entrée d'une structure souterraine. Hurley veut faire quelque-chose de romantique pour Libby et il décide de l'emmener en pique-nique.

Eko enrôle Locke pour l'aider à trouver l'endoit secret où se cache tous les mystères de l'île. De leur côté, Jack et les autres survivants luttent pour faire face à la terrifiante situation qui a lieu sous la trappe.

Michael tente de convaincre Jack et d'autres de l'aider à sauver Walt. Le médecin s'apprête à organiser une armée pour traverser l'île, mais Michael refuse de prendre des risques inutiles. Il tient à ce qu'ils soient en petit comité. À la grande surprise de Charlie, Eko s'installe dans la trappe, oubliant la construction de l'église.

Après avoir fait une étrange découverte en mer, Jack et Sayid proposent un plan pour affronter les « Autres » et recupérer Walt. Par ailleurs, Eko et Locke en viennent aux poings, lorsque Locke prend une dangereuse décision concernant le bouton et la trappe qui consiste tous simplement à ne plus appuyer.

Après avoir fait une étrange découverte en mer, Jack et Sayid proposent un plan pour affronter les « Autres » et recupérer Walt. Par ailleurs, Eko et Locke en viennent aux poings, lorsque Locke prend une dangereuse décision concernant le bouton et la trappe.