Arrêté pour un braquage dans une banque, Michael Scofield refuse de se défendre devant la cour de justice. Veronica, son avocate et amie, ne comprend pas pourquoi il saborde ainsi sa défense. Aussitôt jugé et condamné, le jeune homme est envoyé au pénitentier d'Etat de Fox River. Une fois à la prison, Michael tente d'entrer en contact avec son frère, qui doit être exécuté dans un mois pour avoir assassiné le frère de la Vice-présidente...

Lincoln n'en croit pas ses oreilles quand son cadet lui explique qu'il a l'intention de le faire évader de prison grâce aux plans des lieux qu'il s'est fait tatouer sur le corps. L'orage guette à Fox River. Une émeute raciale se prépare et Michael risque bien de se retrouver pris dans la tourmente. Pour accéder régulièrement à l'infirmerie, il doit fausser les tests que lui fera passer le médecin. Mais parviendra-t-il à se procurer le médicament qui diminue le niveau d'insuline ?...

Michael explique à son frère qu'ils ont besoin de la collaboration de Abruzzi. Ce dernier possède une entreprise qui gère un aérodrome local, situé à 7 km de la prison. En le mettant dans le coup, il espère avoir un avion à disposition au moment de leur évasion. Il doit également parler de leur plan à son compagnon de cellule, Sucre. Tant qu'il ne se sera pas assuré de sa coopération, il ne pourra pas commencer à creuser dans la cellule... Veronica, de son côté, poursuit son enquête. Elle espère convaincre Leticia de lui parler...

Michael est bien embêté : le détenu qui partage sa cellule l'empêche de mener son plan à bien. Psychologiquement instable, il ne peut prendre le risque de l'impliquer dans ses projets. Un seul moyen : éliminer le problème de toute urgence ! D'autant plus que ce prisonnier commence à s'intéresser d'un peu trop près à son tatouage... Veronica décide de représenter Lincoln et de s'investir totalement dans ce dossier...

Pope reçoit la visite de deux agents du gouvernement qui demandent à ce que le prisonnier Michael Scofield soit transféré loin de Fox River. Le directeur refuse dans un premier temps de coopérer, mais l'agent Kellerman ne lui laisse pas trop le choix... Le bruit circule dans toute la prison : Scofield est le frère de Burrows, et il va être transféré. Tous les plans du jeune homme semblent prendre l'eau. Il n'a cependant pas dit son dernier mot...

Le temps presse et l'étau se resserre ! Sur ordre de son supérieur, l'agent Kellerman s'arrange pour que quelqu'un en interne élimine Lincoln Burrows... Veronica, qui poursuit ses investigations, évite Nick. Elle craint qu'il soit complice... Michael a pris trop de retard dans son plan. Il décide de gagner du temps en passant à travers un mur. Mais il est sans cesse interrompu par le décompte des gardiens. Sa seule solution est de provoquer le confinement en cellule des prisonniers...

La prison de Fox River est en proie à une terrible émeute. Le Dr Sara Tancredi est en très mauvaise posture. Les prisonniers tentent de forcer la porte pour pouvoir jouer un peu avec elle. Inquiet, Michael tente de voler à son secours... Un nouveau problème se présente lorsque T-Bag et le gardien qu'il tient en otage découvrent l'issue secrète dans la cellule de Sucre et Scofield... Inquiet pour sa fille, le gouverneur débarque à la prison avec des forces armées prête à intervenir... Lincoln, lui, suit Turk, censé l'amener jusqu'à son frère...

Le directeur de la prison donne carte blanche à Bellic pour trouver celui qui a tué un des leurs... Le plan d'évasion de Michael prévoit la fuite par les vieux conduits d'aération du sous-sol. Ils doivent trouver un moyen d'entrer dans le seul bâtiment de la prison situé au-dessus de cette trajectoire pour y creuser un accès vers le sous-sol. Mais le bâtiment en question est en accès limité. Et l'un des prisonniers ayant eu vent de leurs projets menace de faire capoter le plan... De son côté, Veronica est très inquiète. Ses investigations mettent sa vie et celle de Nick en danger...

Michael aimerait venir en aide au petit protégé de T-Bag, mais il craint que celui-ci ne dévoile ses plans d'évasion aux gardiens... Lincoln est inquiet pour son fils qui est dans de sales draps. Il demande au directeur de la prison de lui obtenir une autorisation de sortie pour urgences familiales... Profitant qu'on les croit mort, Veronica et Nick poursuivent leur enquête...

Une fois de plus, Michael voit son plan mis à rude épreuve ! Pour permettre à Abruzzi de reprendre les rennes en prison, il doit livrer Fibonacci à Falzone. Dilemne : doit-il sacrifier un homme innocent pour leur liberté ?... Pour être certaine que rien ne viendra entraver ses plans, la vice-Présidente envoie du renfort aux agents Kellerman et Hale... Temporairement en sécurité auprès de Veronica et Nick, LJ est encore sous le choc des derniers événements...

De plus en plus attirée par Michael, Sara est stupéfaite en découvrant l'identité du visiteur de Scofield... Les tensions dans le groupe sont à vif avec l'arrivée d'un nouvel élément. Michael ne perd cependant pas de vue son objectif et met en place peu à peu les pièces du puzzle... Quinn a découvert la cachette de Veronica, Nick et LJ. Sa mission : faire le ménage !

Veronica et LJ emmènent Nick, grièvement blessé, à l'hôpital... Le plan de Michael avance. Il doit trouver le moyen de monter un conduit de 6 mètres sans échelle. Mais la tension monte au sein du groupe lorsqu'ils apprennent que l'un d'eux doit se retirer du projet car ils n'auront pas assez de temps pour tous s'évader. Malheureusement tous désirent s'évader et refusent de se laisser écarter...

Dans un état grave, Abruzzi est transporté d'urgences à l'hôpital. 36 heures avant son exécution, Lincoln est mis en isolement. Les choses se présentent plutôt mal pour le plan de Scofield. Alors que Michael refuse de partir sans son frère, les autres membres du groupe sont décidés à saisir l'occasion pour s'enfuir. Attendre multiplie les risques que leur plan soit découvert. Scofield changera-t-il d'avis ? Sans lui, parviendront-ils à s'en sortir ?... Veronica, de son côté, encouragée par une source anonyme, décide de sortir de l'ombre pour tenter d'obtenir un délais à l'exécution de Lincoln...

A cause d'un tuyau remplacé, Michael voit son plan tomber à l'eau. Il doit se résigner, ainsi que les autres membres du groupe qui tentaient de s'évader, à rebrousser chemin avant que leur absence soit remarquée... Il ne reste plus que quelques heures avant l'exécution de Lincoln. Armés de nouveaux faits, Veronica et Nick tentent de plaider l'affaire devant un juge...

Alors qu'il est sur le point d'être tué, Lincoln aperçoit un visage familier parmi les personnes venues assister à son exécution : son père ! Un appel de dernière minute stoppe la procédure. Le juge Kessler aurait reçu un nouvel indice indiquant que Terrence Steadman ne serait pas Terrence Steadman. En attendant d'y voir plus clair, l'exécution est reportée de deux semaines... Michael met au point un nouveau plan d'évasion...

3 ans plus tôt, avant que leurs chemins se croisent au pénitencier de Fox River... Michael poursuit une carrière brillant dans un cabinet d'architecture, Veronica vient de rejoindre un prestigieux cabinet d'avocats, C-Note combat au Koweit, Sara Tancredi est promise à une belle carrière dans la médecine et Sucre tombe sous le charme de Maricruz. Ils ne savent pas encore que leur destin va basculer. Lincoln, sans travail et criblé de dettes, accepte un travail pas très recommandable. Abattre un homme dans un parking souterrain...

Afin d'en savoir plus sur ce que trame Scofield, Bellick introduit Tweener dans la bande. Déjà pressés par la temps, Michael et ses équipiers voient leurs projets quelque peu bousculés. Il leur faut tenir l'intrus à distance, le temps de reboucher le trou... Le Dr Tancredi craint qu'un des gardiens soit responsable de la blessure de Scofield. Soupçons dont elle fait part à Pope..

Ne parvenant pas à retrouver la pièce manquante de son puzzle, Michael simule la folie pour se faire interner et ainsi retrouver le prisonnier qui partageait sa cellule et avait su si bien mémoriser les plans. Mais celui-ci ne semble pas en état de pouvoir lui venir en aide... Pendant ce temps, profitant de l'absence de Sucre et Scofield, Bellick s'apprête à refourguer leur cellule au prisonnier le plus offrant. Westmoreland, T-Bag et C-Note doivent joindre leurs forces pour empêcher que cela n'arrive...

Michael a récupéré la pièce manquante de son plan qui lui permettra d'accéder à l'infirmerie... Alors que l'équipe s'aggrandit avec l'arrivée du cousin de Sucre, Abruzzi est de retour à Fox River... Le véhicule chargé du transfert de Burrows est victime d'un accident et le prisonnier a disparu...

Pour se sortir d'affaire, Tweener vend la mèche à Bellick. Il lui révèle que Scofield et son équipe prévoient de s'échapper. Le temps presse ! Il leur faut avancer leur projet d'évasion au soir même. Michael doit encore trouver un moyen d'entrer dans l'infirmerie. La tâche s'avère difficile étant donné que le Dr Tancredi ne semble pas disposée à lui venir en aide depuis qu'elle a découvert qu'il se servait d'elle...

Michael se sert de Pope pour arranger le transfert de son frère à l'infirmerie. L'heure de mettre son plan à exécution est venue. Ils ont une heure pour fuir le plus loin possible du pénitencier. Mais l'opération risque d'être délicate. De nombreux éléments extérieurs sont susceptibles de faire échouer l'évasion...

Fox River est en état d'alerte. Huit prisonniers ont fait le mur et courent maintenant dans la nature. Bellick promet de leur régler leur compte... à chacun ! La traque s'organise... Pendant ce temps, Veronica arrive dans le Montana près de la mystérieuse propriété entourant la mort de Terrence Streadman...