Whistler et Gretchen font équipe pour récupérer des informations compomettantes pour la Compagnie. Scofield, ivre de vengeance, retrouve leur trace à Los Angeles. Le jeune homme veut faire payer à Gretchen d'avoir tué sa bien-aimée Sara... Sona ayant brûlé il y a quelques jours, les prisonniers sont en fuite. Bellick et Sucre tentent de passer la frontière pour rentrer au pays, et T-Bag tient à prendre sa revanche sur Michael Scofield... Quant à Lincoln, il savoure un bonheur inespéré au Panama avec son fils et Sofia...

Un agent de la Compagnie est chargé de faire le ménage et de tuer toutes les personnes impliquées de près ou de loin à Scylla, ce livre noir contenant des informations susceptibles de compromettre cette mystérieuse organisation infiltrée à différents niveaux de l'industrie et du gouvernement. Le tueur doit pénétrer la prison fédérale dans laquelle sont détenus Michael et Lincoln pour les abattre. Mais les deux frères ne sont pas en prison. Ils ont passé un marché avec un agent de la Sécurité Intérieure pour neutraliser la Compagnie. Pour cela, ils font équipe avec Sucre, Bellick et Mahone. Il leut faut dans un premier temps retrouver Scylla et décrypter les informations afin de localiser le lieu du casse. Don Self leur présente Roland Glenn, un hacker qui leur sera d'une aide précieuse. Tous doivent collaborer en dépit des rancoeurs toujours tenaces...

Pendant que Mahone cherche à prendre sa revanche, Michael ne dispose que d'une journée pour pister le propriétaire de la carte. T-Bag se trouve une identité, ainsi qu'un travail. Wyatt obtient des informations qui l'aideront à localiser Sara...

Michael et Lincoln retrouvent T-Bag. Afin d'avoir la seconde carte, ils vont devoir se déguiser en policier.

Gretchen reussit à s'échapper. Sara se rend compte qu'elle est suivie et Mahone fait le lien entre la personne qui a tué son fils et celle qui suivait Sara. T-bag commence à éveiller les soupçons. Pour récupérer la 3eme carte ils vont devoir la prendre dans le cofffre fort de quelqun qui travaille dans le même bâtiment que Self.

Michael sont sur la piste de la quatrième carte dans un hippodrome, où Mahone se fait arrêter par la police. Pendant ce temps, Gretchen part chercher du secours chez sa soeur. T-Bag essaie de déchiffrer son livre... A la fin de l'épisode, T-Bag se fait frapper par Gretchen.

Toute l'équipe est à la recherche de la 5ème carte. Ils se rendent à Las Vegas. Sucre va devoir faire le gigolo. Roland a de gros ennuis. Sara découvre les problèmes de santé de Michael. Gretchen fait équipe avec T-bag. Tous les secrets du livre sur les oiseaux sont dévoilés.

Michael ne s'inquiète toujours pas pour ses problèmes de santé. On en apprend un peu plus sur ce qui s'est passé au Panama avec Sara et Gretchen. Toute l'équipe essaye d'obtenir la dernière carte. Roland trahit l'équipe en prévenant Wyatt de l'opération et en proposant de lui donner les deux frères contre une grosse somme d'argent. L'intervention a donc mal tourné, Sara essaye de sauver Sucre qui a été touché par balle. Wyatt arrive à l'entrepôt, Roland se fait prendre à son propre jeu. Il est gravement blessé. Les autres arrivent derrière Wyatt. Mahone en profite pour régler ses comptes mais est retenu par Lincoln. Sara promet de venger celle qui lui a sauvé la vie au Panama.

Mahone s'en prend à Wyatt et le torture. Va t-il finalement prendre sa revanche pour la mort de son fils? T-Bag s'agite alors que la police enquête sur la disparition de son collaborateur. Un membre de l'equipe fait un ultime sacrifice dans leur plan d'infiltration.

L'état de Michael force Sara à l'emmener à l'hôpital. Sucre et Lincoln se retrouvent quant à eux dans une situation explosive ! L'agent Self rencontre un allié quelque peu surprenant....

Michael et l'équipe s'occupent des derniers préparatifs pour l'infiltration afin de voler Scylla. Gretchen utilise ses ruses féminines pour obtenir du général la dernière carte de Scylla. T-Bag attend un point de non-retour.

La recherche de Scylla connait une fin choquante, comme Michael se retrouve face a face au Général, et est trahis par l'un des siens.

Maintenant que Self a récupéré Scylla et les a trahi, Michael et les autres vont tout faire pour récupérer l'objet et échapper à la Sécurité Intérieure, mais le Général aussi en a après eux...

À l’issue de la rencontre entre Michael et Don Self, Scylla finit dans les mains de l’ex-agent, pressé de trouver un acheteur. Michael, dont la santé se détériore, est capturé par les hommes du général. Alors qu’il retient toujours la famille de Gretchen en otage, T-Bag reçoit une visite importune…

Le Cartel prodigue les soins nécessaires à Michael en échange de la collaboration de Lincoln, chargé de restituer Scylla à ses propriétaires avant qu’il ne soit trop tard. Mahone tente de négocier sa liberté avec son ancienne collègue du FBI. T-Bag est intercepté par le Cartel. Après avoir supprimé l’intermédiaire pour la vente de Scylla, Don Self et Gretchen rencontrent l’acheteur qui promet 125 millions de dollars…

Le général Krantz envoie Lincoln et son équipe à Miami pour intercepter Scylla, maintenant aux mains de l’acheteur. Sara part à la recherche de Michael dans les environs de Los Angeles. En convalescence dans une résidence surveillée de la Compagnie, celui-ci apprend des secrets sur son passé et sur sa mère, toujours en vie…

Échappé de la résidence, Michael fuit avec Sara en direction de Miami pour convaincre Lincoln de laisser tomber le contrat passé avec le général. De son côté, Lincoln rencontre sa mère, Christina, qui désire autant posséder Scylla que le Cartel, au service de qui elle a travaillé des années durant. Alors que les frères sont en désaccord, le général essuie un attentat fomenté par un de ses proches collaborateurs…

Le général Krantz a échappé à la mort et manifeste une dangereuse paranoïa à l’encontre de son entourage. Retardés par un homme de main de Christina, Michael arrive à Miami en compagnie de Sara, qui apprend une nouvelle bouleversante. Pendant ce temps, Lincoln, Mahone, Self et T-Bag se rendent à l’ambassade indienne pour intercepter Scylla et stopper Christina, sur le point de vendre le fameux programme…

Michael rencontre sa mère qui lui avoue que Lincoln n’est pas son frère. En apprenant que Christina Scofield détient Scylla, le général Krantz s’envole pour Miami et rompt son engagement avec l’équipe de Lincoln car le temps est compté. En effet, sur place, Christina espère vendre le fameux programme à l’Inde lors de la conférence mondiale sur les énergies.

Au cours de la conférence, l’interlocuteur indien de Christina est assassiné devant les caméras du monde entier. La police et le FBI traquent Michael et Lincoln, piégés dans le bâtiment où règne le chaos. Le plan de Christina est sur le point de réussir jusqu’à ce que son fils parvienne à lui dérober Scylla. Maintenant en possession du programme tant convoité, Michael est dans l’impasse car le général détient Sara et Christina, Lincoln…

La cavale est terminée pour Don Self, confondu et interrogé par le FBI. C-Note approche Sucre et le persuade de livrer Scofield et Burrows à un agent gouvernemental. T-Bag veut prouver qu’il a l’étoffe d’un homme de main de la Compagnie. Tout repose sur Michael, contraint de faire un choix entre sauver Sara, enceinte, ou Lincoln, agonisant…

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...