Alors qu'il s'apprêtait à faire une importante révélation à la femme de sa vie, Vaughn et Sydney ont un accident de voiture. Lorsqu'elle reprend connaissance, Sydney réalise que des inconnus sont sur le point d'enlever Vaughn. Redoutant le sort qui lui est réservé, elle parvient à s'échapper mais ne peut les empêcher d'embarquer son fiancé pour une destination inconnue. Une fois en sécurité, la jeune femme est interrogée par un certain Gordon Dean du Département des Enquêtes Spéciales. Celui-ci mène une enquête sur l'agent Vaughn, soupçonné d'être un agent double...

Sydney retrouve la trace de Renée Rienne, infiltrée dans un bar de Londres. Enceinte, la jeune espionne lui propose de travailler ensemble pour retrouver les hommes qui ont commandité l'assassinat de Vaughn... Jack met ses agents sur une nouvelle piste menant à Ivan Curtis, l'homme qui a tué Vaughn. Et il doit également recruter un nouvel agent pour combler la place laissée vacante par Vaughn...

Des fioles contenant un neurotoxique appelé Substance 33 ont été dérobées dans un centre de recherche à Istanbul. Cet acte aurait bien pu être commandité par Gordon Dean, un ancien de la CIA devenu indépendant. Marshall pense qu'un hacker a aidé le voleur à pirater le système de sécurité. Pour mieux localiser l'ordinateur, il doit se rendre à Prague d'où vient la source du signal. Sydney est obligée de faire équipe avec Thomas Grace, le nouvel agent... Pendant ce temps, Dixon doit accompagner Sloane qui a obtenu une permission de sortie de 72 heures pour rencontrer un contact susceptible de l'aider à trouver un traitement qui sauverait Nadia...

En garde à vue chez APO, Rachel note les renseignements qui peuvent être utiles pour mettre fin aux agissements de Gordon Dean. Ce dernier s'organise de son côté pour faire disparaître les traces. Tous ses comptes ont été transférés vers un compte de secours aux îles Caïmans. Rachel peut aider les agents d'APO à saisir la totalité de l'argent... Pendant ce temps, Sloane comparaît devant le Ministère de la justice qui doit statuer sur son sort...

Libéré de prison, Sloane demande à être réintégrer chez APO. Il espère ainsi utiliser les ressources de la CIA pour trouver un remède pour sauver Nadia... Renée Rienne s'est introduit dans un entrepôt militaire afin de se procurer un stimulant expérimental capable de ressusciter les blessés graves. APO pense que la jeune femme a volé le corps il y a un mois au labo. Sydney décide de la rencontrer pour connaître ses intentions...

Surveillée par Gordon Dean, la famille de Rachel Gibson est en danger. APO décide de lui faire bénéficier du programme de protection des témoins... Sloane ayant réintégré APO, Gordon lui demande d'utiliser les moyens de l'agence pour retrouver Janos Vark, un concepteur d'armes. Sachant que Gordon traque Vak depuis 6 mois, Sloane convainc sans mal Jack que s'ils le retrouvent les premiers, ils pourraient l'utiliser comme appât pour attraper Gordon...

Avec l'aide de Renée, Sydney double Gordon Dean en se procurant un carte d'accès qu'il convoitait... Selon le médecin, il n'y aucune chance que l'état de Nadia s'améliore. Alors que Sloane commence à perdre espoir, Dean le contacte et lui demander de récupérer la carte pour lui...

Quelques transmissions interceptées portent à croire que les britanniques sont en train de se porter acquéreurs d'une Bombe à Micro-Impulsions, capable de faire entrer en combustion spontanée les personnes dans les alentours. Accompagné de Sydney, Jack se rend en Angleterre pour rencontrer son contact du MI-6. Il lui faut savoir si le MI-6 est derrière les événements survenus en Sibérie...

APO est alertée. Un service de stockage de données sensibles a été attaqué par un membre de Prophète 5, et toutes les informations concernant Vaughn ont été dérobées. Sydney prend contact avec Renée Rienne pour savoir si elle a une idée de ce qu'ils recherchent...

Prisonnière sur un cargo en pleine mer, Sydney tente d'échapper à ses poursuivants. Elle parvient in extremis à envoyer un appel au secours par radio. Transmission que Marshall intercepte sans mal. Mais le message, situé sur un serveur chez Langley, a été endommagé. Ce qui signifie qu'une taupe se cache au siège de la CIA. Le seul moyen pour APO - de récupérer le message et ainsi tenter de localiser Sydney sans alerter le traître - est de pénétrer par effraction au siège de la CIA...

Suite à l'assassinat de Jeffrey Davenport lors de son transfert, Devlin et son équipe investissent les locaux d'APO. A la recherche d'une éventuelle fuite sur l'itinéraire de Davenport à Prophète 5, ils épluchent les transmissions informatiques. Jack et ses agents poursuivent leur enquête sur Prophète 5 dans le dos de Devlin... Rassurée sur l'état de santé de son enfant, Sydney rentre à son domicile se reposer sur les conseils de son père. Elle y trouve Irina, qui l'attend...

Will Tippin est capturé par Anna Espinosa qui a été recrutée par Prophète 5 afin qu'elle exécute un plan pour eux.

Sloane obtient enfin l'antidote qui peut sauver Nadia, mais il se retrouve devant un dilemme : il peut la tuer en cherchant à la sauver... Cependant, Jack a des doutes concernant la provenance de cet antidote et par conséquent, des agissements de Sloane.

Sydney doit poursuivre Anna qui sait désormais où se cache Vaughn. Il est en route pour en savoir plus sur la puce que Renée détenait dans son corps. Quant à Sloane, il voit des morts, et plus précisément Nadia, qui le hante alors qu'il travaille pour Prophet 5.

Sydney doit se faire passer pour Anna, afin d'en savoir plus sur les plans de Sloane et sur Prophet 5. Elle est donc ensuite obligée de travailler avec Sark, pour récupérer le dernier objet de Rambaldi dont Sloane a besoin pour achever son plan machiavélique.

Rachel et Marshall sont capturés par Sloane afin qu'ils l'aident à trouver un endroit précis, nécessaire au plan final de Rambaldi. Etant donné l'absence de Marshall, c'est sa femme Carrie qui prend le relais et va aider l'APO à retrouver les deux agents manquants.

Sydney et Jack doivent arrêter pour une dernière fois Sloane et Irina qui s'apprêtent enfin à achever le plan final de Rambaldi.