Un étudiant développe une capacité après s'être injecté de la promicine. Tom rend visite à Isabelle en prison pendant que Diana cherche sa soeur disparue. En suivant les conseils d'une jeune femme prénommée Cassie, Kyle parvient à sortir Shawn du coma. Le NTAC a un nouveau directeur.

Tom et Diana recherchent une personne qui est capable de rendre réels les pires cauchemars des gens. Danny demande de l'aide à Shawn pour trouver une dose de promicine. Pendant ce temps, Cassie conduit Kyle à un livre qui contient une prophétie à propos de Jordan Collier.

Audrey Parker a développé le pouvoir de projection astrale après avoir pris une dose de promicine. Mais quand elle est tuée, elle utilise son pouvoir pour mener Tom et Diana à son assassin. Shawn décide de réutiliser son pouvoir de guérison bien que le gouvernement l'ait averti d'arrêter. Ben et Maïa retournent à Seattle pour rendre visite à Diana.

Diana a retrouvé sa soeur April, mêlée à une histoire de meurtre en raison des facultés qu’elle a acquises après une injection de promicine. Avec les encouragements du sénateur Lenhoff, Shawn embrasse une carrière politique en se présentant aux prochaines élections municipales afin d’incarner la voie modérée se dressant entre les anti-4400 et Jordan Collier. Depuis, Kyle est furieux contre son cousin et vient en aide à Isabelle Tyler, la fugitive recherchée par les autorités…

Après avoir réalisé que Tom sait qu'il est positif à la promicine, Kyle rejoint Jordan dans une ville isolée appelée Evanston où tous les habitants ont pris une dose de promicine. Les visions de Maïa lui provoquent des cauchemars, ce qui amène Shawn à prendre une décision difficile.

Le NTAC s’intéresse à un 4400, Curtis Peck, scénariste et réalisateur de cinéma possédant le don de divination et dénonçant à qui veut l’entendre une conspiration d’ampleur mondiale tramée par « les marqués », représentant une véritable menace. Justement, un matin, Tom se réveille avec une marque derrière l’oreille... Après s’être entretenu avec Isabelle, Jordan Collier aimerait rallier Shawn à sa cause.

De retour à Seattle avec sa communauté, Jordan Collier annonce au monde entier l’avènement de la « cité promise » en annexant une partie de la ville et invite tous ceux qui ont des pouvoirs à rejoindre leur mouvement. Or, Maia est la proie de terribles cauchemars depuis le retour de Collier et prédit un affrontement direct avec les forces de l’ordre. En effet, l’armée ne tarde pas à réagir en déployant une nouvelle arme. Cette situation met à mal la campagne électorale de Shawn et du sénateur Lenhoff.

Un matin, l’équipe du Megan Doyle et les disciples de Jordan Collier se réveillent coincés dans le bâtiment du NTAC par l’un des employés, PJ, qui a développé un don particulier après une injection de promicine. Pris au piège dans un environnement hostile et confiné, Tom, Diana, Marco, Maia, Shawn, Kyle, Isabelle et Jordan Collier doivent s’entraider pour survivre malgré les tensions et les animosités…

Richard espère donner un nouveau départ à sa vie et kidnappe Isabelle de Promise City. Pendant ce temps, Tess a pris le contrôle d'un restaurant et on demande à Shawn d'intervenir.

On presse le NTAC de poursuivre Richard et Isabelle Tyler. Richard reçoit la visite de sa femme décédée. Pendant ce temps, Shawn et Kevin Burkoff annoncent qu'ils ont développé un test qui peut prévoir si une personne prenant de la promicine va mourir ou non. Tom rêve du futur et des 4400.

Kyle kidnappe le scientifique Burkhoff et le retient dans la Cité Promise pour l’empêcher de finaliser le fameux test de fiabilité à la promicine. Aux ordres des marqués, Tom contraint Isabelle à retrouver ses pouvoirs afin de hâter l’éradication des 4400, de Jordan Collier et de ceux dotés de capacités surnaturelles. Pendant ce temps, le NTAC recherche le pirate informatique responsable de l’attaque perpétrée sur l’empire industriel de Drew Imroth, un autre marqué…

Isabelle travaille avec Tom pour se rapprocher de Jordan. Rebecca Parrish parle à Tom de son plan avec Isabelle. Elle a peur que les visions de Maia puissent compliquer les choses et veut que Tom soit sûr que Maia n'aura pas la mauvaise vision au mauvais moment. Pendant ce temps, Shawn recrute un petit groupe de personnes positives à la Promicine pour libérer Kevin de Promise City.

Le nouveau pouvoir de Danny de répandre la Promicine entraîne des centaines de morts, y compris sa mère. NTAC est obligé de demander de l'aide à Promise City pour avoir la situation sous contrôle. Après avoir été libéré des "Marqués", Tom doit aider Jordan Collier à s'échapper également. Le groupe ordonne à Isabelle de tuer Kyle Baldwin après qu'il ait pris le pouvoir de Promise City en l'absence de Jordan. Shawn doit prendre une décision difficile pour empêcher son frère de propager la Promicine.