Depuis son pacte démoniaque, Dean est bien décidé à jouir de chaque jour malgré la situation critique. La bouche de l'enfer ayant été ouverte, les démons se sont répandus sur la Terre. Sur une piste, Bobby appelle les frères Winchester à l'aide...

En raison d'une envie irrépressible de Dean de revoir l'une de ses anciennes conquêtes, les frères Winchester se retrouvent à Cicero, dans l'Indiana, où une série d'incidents étranges sont survenus. Sam est contacté par la mystérieuse jeune femme qui lui a sauvé la vie...

Sam et Dean apprennent l'existence d'un box appartennant à leur père. Celui-ci y entreposait ses affaires. Sur place, ils découvrent qu'une boîte renfermant une force maléfique a été volée. Leur chance pourrait bien tourner...

Les frères Winchester mènent l'enquête dans une ville de l'Ohio où la population s'adonne à la boisson, au sexe et au jeu. Certains habitants ayant adopté un comportement destructeur du jour au lendemain, Dean et Sam cherchent à en savoir plus... Pendant ce temps, Bobby essaie de réparer le Colt...

Dean et Sam enquêtent sur une agression violente. Les Winchester pensaient avoir à faire à un loup-garou, mais la seule victime, qui a échappé au carnage, en donne une description banale...

Une jeune femme est retrouvée morte dans sa douche. Peu avant de mourir, la victime avait raconté à sa tante avoir aperçu un vieux bateau. Cette histoire rappelle à Sam une légende autour d'un bateau fantôme qui apparaît tous les 37 ans, avec à chaque fois une série de noyades mystérieuses...

Les deux frangins sont à la poursuite d'un vampire qui a déjà fait deux victimes. La dénommée Lucy ne comprend pas ce qui lui arrive. Elle est prise d'une faim irrépressible que seul le sang peut calmer... Pendant ce temps, Gordon se rapproche de son but : tuer Sam Winchester, qu'il considère comme étant très dangereux !

En cette période de Noël, des victimes sont kidnappées durant la nuit par une créature qui s'introduit par la cheminée. Existerait-il un Père Noël maléfique ? Dean et Sean s'interrogent et mènent l'enquête...

Les pratiques apparemment inoffensives d'un groupe de sorcières tournent mal lorsque l'une d'entre elles tue une femme. Ruby propose son aide, mais elle cache quelques secrets.

Bobby va tomber dans le coma à cause d'un démon. Pour le sauver, Sam n'aura pas d'autre choix que d'entrer dans ses rêves et tenter de le réveiller.

Sam est victime d'un sortilège et revit la même journée encore et encore, au bout de laquelle Dean meurt inévitablement.

L'agent du FBI Hendrikson capture les 2 frères, et dit au sherif de la ville qu'ils sont de dangeureux criminels. Lorsque des démons attaquent les policiers, l'agent accuse Sam et Dean refusant de croire qu'il s'agit de démons et que tout le monde est en grand danger.

Sam et Dean font une pause dans leurs habitudes de travail pour jouer dans une émission de télé-réalité appelée "Ghostfacers", crée par Ed Zeddmore et Harry Spendler (vu dans l'épisode 117). L'émission est un tout nouveau genre, parfois violent, qui suit quotidiennement des évènements paranormaux, et qui va conduire les deux frères au manoir Morton, un lieu abandonné qui devient l'un des endroits les plus hantés un nuit par an aux USA. Mais tout ne se passe pas comme prévu...

Dean n'en revient pas lorsqu'il reçoit un message de son père, qui lui dit qu'il a trouvé un moyen pour le sortir de son pacte. Sam ne veut pas croire qu'il s'agit de John, et conseil à Dean de ne pas l'écouter.

Alors que la fin de la période accordée par le démon à Dean approche, Sam parvient à le convaincre d'enquêter sur un cas possible de zombie. Quand Bobby découvre où se cache Bella, Dean quitte Sam pour se confronter à elle.

Lilith, le démon le plus puissant que Sam et Dean ont libéré de l'enfer, réapparait une nouvelle fois et prend possession à nouveau du corps d'une jeune fille. Sam, Dean et Bobby ont découvert que c'est Lilith qui détient le contrat sur l'âme de Dean, et ils se préparent à l'affronter afin de sauver la vie de Dean, malgré la mise en garde de Ruby.