Quatre mois après les évènements du final de la dernière saison, Bobby présente Sam à Pamela, un médium qui a presque réussi à convoquer Azazel (démon aux yeux jaunes). Plus tard, Bobby est attaqué. Sam rencontre pour la première fois une vieille amie Kristy. Les deux discutent à propos de l'hésitation qu'a Sam à partager des informations avec Bobby. En attendant, Castiel fait face aux questions difficiles d'une personne qu'il a sauvée.
Sam et Dean sont abasourdis quand les esprits de Meg et Herrickson leurs apparaissent pour les accusés de leurs morts. Bien que déboussolés par ses apparitions, Sam et Dean doivent se concentrer pour sauver Bobby qui se sent coupable et qui doit faire face aux esprits fâchés de petits enfants qu'il n'a pas pu sauver.
Dean est transporté en arrière, dans le temps. il est choqué lorsqu'il atterri à Lawrance au Texas et qu'il se heurte au jeune John Winchester et à Mary qui viennent de tomber amoureux. Dean n'est pas sur de la raison pour laquelle il a été renvoyé dans le temps et commence à apprécier le temps passé avec ses parents et son grand-père récemment trouvé qui cache peut-être un secret qui serait en rapport avec ce qui se passe avec Sam et la mauvaise posture de Dean.
Sam et Dean rencontrent Jack, un homme atteint par un virus qui le transforme en Rugaru, un démon qui se nourit de chair et de sang, dont la proie favorite est l'être humain. Mais les deux frères sont en désaccord quand à la façon de s'occuper de Jack. Sam souhaite lui donner une chance tant qu'il n'a encore tuer personne, car comme lui, il est simplement différent et tente de garder le dessus sur le virus, mais Dean est persuader que Jack finira par se transformer et veut le tuer le plus vite possible.
Dean et Sam se retrouvent une nouvelle fois confronté à un Shapeshifter qui a une attirance très particulière pour les films d'horreur en noir et blanc.
Dean et Sam enquêtent sur les morts d'hommes qui semblent être littéralement mort de peur. Dean est alors infecté par ce mystérieux phénomène, qui commence par de l'anxiété, pour finir par une terreur incroyable puis la mort. Sam et Bobby doivent alors résoudre très rapidement ce mystère pour sauver la vie de Dean.
Castiel et Uriel previennent Sam et Dean de ne pas intervenir dans une ville où se trouvent pleins de démons.
Lilith revient mais un démon encore plus puissant se trouve derrière elle. Dans le même temps, Sam se découvre un nouveau pouvoir, ce qui ne manque pas de terrifié Dean.
Castiel et Uriel combattent des démons pour sauver la vie d'Anna, qui entend des conversations mystiques. Dean quand à lui, révèle finalement à Sam comment s'est passé son séjour en enfer.
Anna révèle des informations concernant son passé à Sam et Dean, pour qu'ils comprennent pourquoi Castiel et Uriel veulent sa mort. Parallèlement, Alastair et ses démons prennent au piège Anna et les Winchester.
Sam et Dean enquêtent sur l'apparition du fantôme d'une femme dans une maison abandonnée. Mais les choses se compliquent quand une famille emménage et que leur fils est enlevé et disparaît dans les murs de l'habitation.
Un ancien prestidigitateur célèbre vivant dans une petite ville passe un marché pour acquérir des pouvoirs magiques réels mais paie le prix fort quand une personne est assassinée.
Sam et Dean apprennent que leur ancien lycée a été hanté et décident d'aller mener une enquête sur place.
Une sirène jette un sort sur Sam et Dean tandis qu'ils sont sur une mission dans l'Iowa ce qui va les mener à un comportement violent.
Dean et Sam ne savent pas comment réagir face à leur dernière découverte, une ville dans laquelle personne ne peut mourir : une femme a survécu à un accident de voiture très grave, un homme se sort indemne d'une chute d'un immeuble et une fille de six ans vit toujours malgré un ECG plat...
Quelqu'un utilise l'épée de Lucifer pour tuer des anges. Castiel et Uriel demandent à Dean d'utiliser la torture qu'il a appris en enfer sur Alastair pour obtenir des informations.
Sam et Dean ont des vies normales séparées et ne semblent pas se connaître alors même qu'ils travaillent dans la même entreprise. Cependant, quand leurs collègues comment à se suicider, ils font équipe pour enquêter sur cette situation.
Sam et Dean découvrent que leur vie de chasseurs est entièrement détaillée dans une série de livres intitulés "Supernatural". Ils recherchent donc l'auteur qui leur explique qu'il a des visions d'eux qu'il transforme en histoires.
Sam et Dean sont sur la route quand ils reçoivent un appel d'un garçon nommé Adam Milligan qui recherche John Winchester, son père car sa mère a mystérieusement disparu.
Castiel rentre dans un rêve de Dean pour lui dire qu'il veut lui parler en privé. Mais, en se rendant au lieu de rendez-vous, Sam et Dean sont choqués de découvrir l'hôte humain de Castiel, Jimmy, qui ne se rappelle de presque rien. Il veut retrouver sa vie d'avant mais Sam et Dean croient qu'il est en danger.
Dean et Bobby enferment Sam dans la panic room pour qu’il se désintoxique (se débarrasse) du sang de démon. Cependant, comme Bobby voit qu’il y a de plus en plus de seaux brisés, il dit a Dean qu’ils devraient laisser Sam sortir pour les aider à combattre l’apocalypse. Dean n’est pas d’accord et va voir Castiel pour demander de l’aide. Sam et Dean on alors une très grosse altercation.
Suite à la violente altercation avec Sam, Dean est rongé de remords tandis que Bobby n'en revient toujours pas. Alors que Sam tente d'obtenir des informations avec Ruby sur le lieu où se trouverait Lilith, Dean tente de recoller les morceaux avec son frère mais l'arrivée de Castiel le freine. Dean revoit Zachariah contre sa volonté pour que l'Apocalypse puisse être déclenchée par Sam, comme cela était prévu. Malgré l'aide de Castiel, Dean arrive trop tard. L'apocalypse est en marche.