C'est la fin de l'été, Blair et Chuck sont follement amoureux l'un de l'autre et règlent leur nouveau statut de « couple », cassant toutes les règles d'évolution normale d'une relation comme on pouvait s'y attendre. Serena revient de son aventure européenne avec de nombreux secrets et une relation compliquée avec Carter Baizen. Nate revient de son voyage avec une mystérieuse brune: Bree Buckley. Rufus, Dan et Jenny ont passé l'été aux Hamptons, goutant plus vite qu'ils ne l'auraient voulu, au clinquant style de vie des Vanderwoodsen.

Blair se retrouve avec Georgina comme colocataire au dortoir du NYU (Université de New York). Pendant ce temps Serena en vient aux mains avec Chuck, elle joint donc ses forces à celle de l'ennemie de Chuck: Carter. Nate et Bree, quand à eux, tentent de créer une relation stable malgré l'animosité entre leurs familles.

Un face à face commence entre Blair et Chuck lorsqu'ils font tous les deux la même offre pour le Sotheby's. Pendant ce temps, Serena suspecte Carter d'avoir repris ses vieilles habitudes, alors que Dan gagne en intérêt pour Georgina et que Vanessa suspecte que quelques chose ne tourne pas rond avec Scott.

C'est la rentrée des classes pour Jenny à l'école Constance Billard ce qui veut dire qu'il est temps pour elle de devenir la nouvelle Reine des abeilles. Mais Blair veux récupérer sa notoriété quand elle a doit revenir à Constance. Lily reviens à la maison pour découvrir que tout est différent maintenant. Entre-temps, Olivia Burke, une célebre actrice, rentre à la NYU (New York University), avec Vanessa comme colocataire qui ne cherche qu'une vie d'étudiante normale. Ursula (jouée en guest par Tyra Banks) est la co-star du dernier film d'Olivia et la nouvelle amie de Serena.

Lily et Rufus décident de déplacer leur mariage, mais il se pourrait que quelqu'un ou quelque chose se mette entre eux avant qu'ils soient déclarés mari et femme. Chuck apprend un secret que Carter a caché à Serena. Dan et Vanessa sont catapultés dans un des plans de Georgina, Blair révèle ses suspicions à Nate au sujet de Bree.

Vanessa, dans une tentative d'obtenir l'approbation de sa mère, cherche à gagner l'honneur de donner le discours des nouveaux arrivants à NYU (Université de New York) mais doit pour cela faire face à Blair qui avait projeté d'en faire autant. Entre-temps, Dan invite Olivia à rencontrer Rufus et Lily, ce qui pose des problèmes au couple. Serena et Nate travaillent ensemble pour aider Carter.

Faisant des recherche de publicité pour son nouvel hôtel, Chuck déplace l'ouverture de son club et demande l'aide de Serena pour faire passer le mot. Se sentant laissé de coté, Blair tente de gagner l'approbation de Chuck pour secrètement l'aider à résoudre un problème concernant la soirée d'ouverture. Pendant ce temps, Dan devient nerveux après avoir vu une scène de sexe tristement célèbre d'Olivia, avec la co-vedette du film et véritable petit copain de l'époque, Patrick Robinson. Jenny quand à elle doit choir entre 2ric et son nouveau rôle de reines des abeilles.

Olivia est l'invitée du talk show de Jimmy Fallon, elle y dit quelque chose qu'elle regrette et tente de le cacher à Dan. Avec les élections à venir, Nate soupçonne que son grand-père fera tout ce qu'il peut pour obtenir son poste au Congrès. Après une nouvelle dispute avec Serena, Blair se trouve un nouvel ami qu'elle amène à la soirée électorale qui se passe à l'hôtel de Chuck, juste pour rendre Serena jalouse.

Jenny, assoiffée de pouvoir, choisie un cavalier pour la soirée des cotillons qui pourrait l'aider à étendre son règne sur tout l'Upper East Side. De leur coté, Nate et Chuck tente de réconcilier Blair et Serena et Olivia pense à quitter le NYU (New York University) pour tourner un film, au grand dam de Dan.

Tentant d'impressionner les enfants du théâtre du NYU (New York University), Blair utilise ses contacts pour obtenir un concert privé avec l'artiste du moment, Lady Gaga. Dan et Olivia s'inscrivent pour écrire et jouer une pièce au NYU, basé sur une idée de Blair et dirigé par Vanessa. Pendant ce temps, Serena se tourne vers Nate pour résoudre une situation difficile, maintenant que Blair n'est plus là. Pour rendre service à Chuck, Jenny accepte de sortir avec Damien, le fils d'un ambassadeur qui séjourne à l'hôtel de Chuck, et l'expérience s'est avérée être bien plus intéressante que ce qu'elle pensait.

Blair pense que sa mère a un secret. Vanessa retrouve Dan après s'être disputée avec sa mère. Rufus est en colère de découvrir que Lily ment a propos de sa mère. Nate confie un secret à Chuck, Serena se retrouve dans une position gênante. Jenny découvre ce que Eric manigance.

C'est le jour de la mort de Bart Bass, Chuck se retrouve confronté à ses anciens démons. Dan et Vanessa essayent de faire marcher leur amitié. Jenny est accusée d'avoir frappé un de ces camarades de classe et Eric est face à un dilemme.

Nate et Serena décident enfin d'explorer les limites de leur amitié. Blair soupçonne Chuck de ne pas réussir à oublier la femme qu'il a vu sur la tombe de son père. Jenny accepte d'accompagner Damian à un dîner d'État, mais ne sait pas qu'il a besoin de son aide pour un échange de drogue. De leur côté, Vanessa et Dan essaient tant bien que mal de passer outre la récente déclaration d'amour du jeune homme. Quant à Rufus qui revient d'un voyage au ski, il fait de son mieux pour éviter Lily.

Rufus et Lily commencent à suspecter la vraie nature de la relation de Jenny et Damian. De son côté, Chuck en apprend un peu plus sur la femme qui pourrait être sa mère... Et Dan et Vanessa luttent avec leurs sentiments et tentent de les cacher aux autres.

Malgré le fait qu’elle soit punie, Jenny continue de voir Damian, qui lui dit qu’il veut faire l’amour avec elle. Lily avoue enfin à Rufus l’énorme secret qu’elle avait jusqu’à présent gardé pour elle. Dan et Vanessa explorent une nouvelle facette de leur amitié. Et de son côté, Chuck est forcé de prendre une décision très difficile en ce qui concerne son hôtel.

Chuck se retrouve une fois de plus en conflit avec son oncle Jack Bass. Eleanor compte sur sa fille Blair pour que son prochain défilé soit un véritable succès ! Quant à Rufus, il a du pain sur la planche car il veut remettre Jenny dans le droit chemin. Il réussi pour cela à lui avoir un petit job dans le défilé d'Eleanor Waldorf ; mais cette expérience se transforme en un véritable cauchemar lorsque Jenny apprend que son 'ancienne amie' Agnes est l’une des mannequins du défilé...

Chuck et Blair doivent faire face à la décision la plus difficile qu’ils aient eu à vivre en tant que couple. De son côté, Serena organise un anniversaire surprise pour Nate, mais Jenny fait de son mieux pour saboter saboter ses efforts ! Quand à Dan et Vanessa, leur relation prend une nouvelle tournure...

Dorota insiste pour se marier au plus vite avec Vanya, avant que ses parents débarquent de Pologne et la voie enceinte jusqu'au cou. Chuck et Blair l'aident à organiser le mariage, elle leur demande même de la conduire à l'autel. De son côté, Serena fait croire à Nate qu'elle déjeune avec les Humphreys, mais en réalité la belle file retrouver Carter... Et les choses ne s'arrangent pas pour Lily et Rufus, qui sont de plus en plus enlisés dans leur mensonges !

Quand l'ex-mari de Lily, le Dr van der Woodsen, débarque à l'improviste à Manhattan, Serena obtient l'occasion qu'elle attendait désespérément, celle de rencontrer son père. Mais les circonstances se révèlent loin d'être idéales... Lorsque Serena et Nate continuent d'avoir des problèmes dans leur relation, Jenny est plus qu'heureuse de servir de confidente au jeune homme. Pendant ce temps, Dan découvre qu'il n'est pas accepté dans le programme d'écriture de Tisch, et Vanessa admet se sentir un peu responsable.

Le retour de William Van Der Woodsen dans l'Upper East Side continue à susciter des tensions entre Serena, Lily et son rival de longue date, Rufus. La relation de Serena et Jenny continue également de se déteriorer à cause des petites trahisons de little J. Quand à Blair, elle passe du temps sur le campus de Columbia et réalise où est vraiment sa place. De son côté, Dan apprend que Vanessa à une nouvelle fois un secret qu'elle n'a pas partagé avec lui...

Quand les choses deviennent tendues entre Rufus et William, Serena choisi de se tenir aux côtés de son père, tandis que Rufus se sent comme un étranger dans sa propre famille. En attendant, Jenny partage exprès des informations avec Will qui pourraient, en fin de compte, détruire le mariage de Lily et Rufus. Après plusieurs échecs, Chuck tente une dernière fois de se réconcilier avec Blair, en espérant qu’elle accepte enfin le fait qu’ils sont destinés à être ensemble.

Blair doit décider si elle veut vraiment rencontrer Chuck au sommet de l'Empire State Building ou prendre le risque de perdre leur avenir ensemble. Une bombe lachée par Gossip Girl impliquant Dan explose la relation de Serena et Nate. De leur côté, Dorota et Vanya sont aux anges après la naissance de leur bébé ! Quand à Jenny, elle semble toucher le fond. Et en prime, Georgina revient à l'Upper East Side ... et elle a un planning serré !