Meredith, Cristina, Izzie et Alex sont désormais titulaires et supervisent les nouveaux internes. Ceux-ci sont reçus par leur nouvelle chef, Callie. Parmi les nouveaux internes figurent George, qui a raté ses examens, et Lexie Grey, la demi-soeur de Meredith. Un carambolage a fait de nombreux accidentés et les médecins ont besoin de l'aide des nouvelles recrues. Cristina cherche Burke. Richard reprend son poste de chef du service chirurgie. Meredith et Derek se retrouvent dans une impasse. Bailey est débordée car tout ne se passe pas comme elle le voudrait au sein de l'hôpital.

Un patient est hospitalisé car il s'est endormi dans une situation dangereuse. Pendant ce temps, le laboratoire qu'un patient avait construit dans son appartement explose, et les victimes inondent l'hôpital. Alex recherche la cause de l'incident en discutant avec un habitant de l'immeuble. Jane Burke revient pour s'occuper de ce que son fils avait laissé derrière lui. De leur côté, Lexie essaie de parler à Meredith et Callie est dépassée par son nouveau poste.

Une femme appelée Marcy amène à l'hôpital son fils Hunter parce qu'elle pense que son changement de comportement est suspect. Un patient nommé Connie risque de perdre sa capacité à parler, à moins que Mark et Richard tentent une toute nouvelle technique chirurgicale. Au travail, George impressionne les autres internes, mais à la maison il doit gérer sa culpabilité d'avoir couché avec Izzie. Pendant ce temps, Meredith et Lexie soignent un même patient et les médecins rencontrent un interne assez particulier.

Georges a enfin tout avoué à Callie à propos de sa relation avec Izzie. Dès le lendemain, il cherche Izzie dans l'hôpital afin de la prévenir, mais il trouve Callie en grande conversation avec elle... Derek propose à Meredith un week-end «sexe «. Elle accepte à condition de trouver quelqu'un pour la remplacer aux urgences. Alex semble d'accord pour lui rendre ce service, mais en contrepartie, Meredith devra s'occuper de Norman toute la journée.

C'est Halloween à Seattle Grace et on s'attend à des blagues, des farces et des frayeurs. A l'hôpital, un homme se porte volontaire pour ce que la plupart des médecins pensent être une chirurgie inutile. Pendant ce temps, un patient est hospitalisé après avoir sculpté une citrouille d'une façon peu conventionnelle. Alex reçoit une visite de Rebecca, l'inconnue qu'il avait sauvée après un accident de ferry.

Cristina et Izzie se battent pour pouvoir participer à des opérations et pour obtenir la faveur d'une certaine personne. Un patient arrive aux urgences avec un rêve, mais il est dans un état qui pourrait l'empêcher de le réaliser. Pendant ce temps, le Chef se tourne vers les autres hommes de l'hôpital quand son mariage se retrouve remis en question. Deux patients se battent pour gagner quelque chose d'important, et l'un d'entre eux convainc un interne de prendre sa place.

L'alchimie n'est pas au rendez vous Izzie et George qui ont du mal à vivre leur histoire d'amour. Les relations sont tendues entre Meredith et Lexie ainsi qu'entre Richard et Derek. Mark ressent une attirance soudaine pour une de ses consoeurs.

De jeunes lycéens affluent aux urgences, victimes d'un accident de bus. Izzie et George s'évitent. Cristina essaie, en vain, d'impressionner Hahn. Bailey soigne un ancien ami du lycée. Derek boit un verre avec une consoeur. Meredith doit s'occuper de Thatcher.

Deux ambulances se percutent devant l?hôpital. Meredith et Richard se chargent de deux secouristes coincés dans leur véhicule. Bailey s?occupe d?un patient qui refuse son aide. Ava revient voir Alex.

Meredith s'acharne pour sauver un auxiliaire médical piégé dans une ambulance. Lexie a la vie d'un de ses patients entre les mains. Derek doit se fier à l'avis d'une infirmière pour sauver un malade. Bailey lutte pour maintenir un équilibre entre sa vie privée et son travail.

George reçoit une visite surprise. Bailey est effondrée : son mari pense qu'elle ne se soucie ni de lui, ni de leur fils. Il entre en chirurgie, inquiètant tout l'hôpital. Derek tente de comprendre ce que signifie son baiser avec Rose. Meredith découvre une nouvelle qui ne lui inspire ni espoir ni joie. Alex traite une guérisseuse mais ne croit pas en ses "pouvoirs".

Tous les résidents tentent de gagner le concours chirurgical organisé en secret par Bailey. Lexie et George s'installent dans un appartement assez sordide. Meredith entame une thérapie mais refuse de parler.

Addison est de retour au Seattle Grace pour une intervention difficile. Elle découvre ce qui a changé dans la vie de l'hôpital et dans celle de ses anciens confrères. Meredith et Derek commencent leur essai clinique avec un premier patient atteint d'une tumeur au cerveau. Rebecca arrive à l'hôpital avec une nouvelle inattendue pour Alex. Izzie apprend que George a fait la fête avec les internes sans l'inviter.

Meredith et Derek admettent un soldat dans leur programme d'essais cliniques. Mark est victime du boycott de toutes les infirmières. La direction de l'hôpital prend des mesures pour éviter d'éventuelles poursuites judiciaires pour harcèlement sexuel. Cristina est perturbée en apprenant que Burke a remporté un prestigieux prix médical.

Le mentor de Richard Webber doit se rendre à l'hôpital, pour subir une intervention chirurgicale extrêmement risquée. C'est une légende dans le milieu hospitalier ; tout le monde à l'exception de Cristina, fait des pieds et des mains pour le rencontrer... La patiente de Meredith, qui est sur le point de subir une intervention, émet certaines réticences... Elle souhaiterait attendre son petit ami pour lui en parler d'abord... Rebecca et Izzie ont une altercation : Izzie la soupçonne de mentir au sujet de sa grossesse.

Un garçon encimenté débarque au Seattle Grace tandis que Meredith et Derek ont droit à une dernière chance afin de sauver un patient atteint d'un cancer supposé incurable. Les choses sont de plus en plus compliquées entre Alex et Ava, cela rappelle de bien mauvais souvenirs à Alex ...

La guerre ds nerfs fait toujours rage entre le Dr Hahn et Cristina tandis que Richard tente une dernière fois de récupérer sa femme. Izzie s'immisce entre Alex et Ava, contre son gré. Après l'opération brillamment menée par Meredith et Derek, le sort de leur patient reste encore incertain ...