Après l'épisode final de la saison six où House et Cuddy se sont révélés les sentiments qu'ils éprouvaient l'un pour l'autre, ils passent la nuit ensemble. Au réveil, House s'interroge sur leur avenir. Pendant ce temps, au Princeton-Plainsboro, l'équipe de House et le nouvel assistant de Cuddy se retrouvent à gérer l'absence d'un neurochirurgien, malade, et la visite d'un contrôleur pour le renouvellement des autorisations d'opérer. Si Cuddy veut retourner à l'hôpital, House préfère la retenir avec lui et laisser Chase gérer l'affaire. L'équipe décide donc, devant l'indisponibilité d'un autre neurochirurgien, d'aller guérir le malade, mais celui-ci montre des symptômes étonnants : après être remis de ses nausées, il montre des signes d'usage de drogues. Pendant ce temps, Wilson rend visite à House, qui lui annonce sa relation avec Cuddy. Il veut lui prouver cela en le dirigeant vers sa chambre, mais Cuddy s'est cachée dans un placard. Elle explique ensuite à House qu'elle ne veut pas officialiser leur relation tout de suite.

Della, une adolescente de 14 ans, fait une crise d'arythmie en pleine démonstration de skate-board. Les parents s'inquiètent d'autant plus que son frère souffre de troubles musculaires. House doit donc prendre en charge son cas, tout en essayant de gérer sa relation avec Cuddy au travail.

Une écrivaine conclut le dernier volume de sa série de romans pour adolescents avant de tenter de se suicider. House la prend en charge, à la fois en tant que médecin et en tant que grand fan de ses livres. À côté, il commence à se poser des questions sur l'avenir de son couple avec Cuddy, qui lui réclame une remplaçante pour numéro 13.

Une femme est prise de vomissements chez elle. House compte évaluer la nouvelle recrue de l'équipe, une séduisante psychiatre choisie par Chase, sur ce cas. Mais Cuddy découvre que House n'a pas abandonné ses vieilles habitudes.

L'équipe prend en charge un nourrisson présentant des problèmes respiratoires à sa naissance. House demande à Foreman et Taub de trouver un membre féminin pour intégrer l'équipe. Parallèlement, il est chargé par Cuddy de garder sa fille de deux ans, Rachel.

Le directeur de campagne d'un sénateur en pleine réélection montre un purpura sur le bras. House prend en charge le cas, alors que Cuddy a embauché la remplaçante de Numéro Treize dans l'équipe, une étudiante en médecine surdouée.

Il y a près de deux siècles, un navire hollandais coulait près des côtes des États-Unis avec son chargement d'esclaves. De nos jours, une adolescente fait de la plongée et remonte un bocal du bateau naufragé, qui se brise. Quand elle tombe malade, les premiers symptômes indiquent qu'elle a la variole, mais House a des doutes sur le diagnostic.

Un ouvrier décide de se faire crucifier pour exprimer sa foi, mais il vomit du sang. House et Cuddy sont toujours en froid depuis leur dispute, mais ils vont devoir jouer le jeu pour le mariage d'un membre du conseil d'administration de l'hôpital.

Un homme sauve une femme en pleine crise d'épilepsie sur des rails de métro avant de perdre connaissance. Masters prend le cas et défend ses idées face à House, qui a un autre souci : il veut passer une soirée seul tranquille alors que Cuddy prépare une soirée pour son anniversaire avec sa mère.

L'instructeur d'un camp de redressement est pris d'un mal de dos qui le terrasse en plein entraînement. Chase est trop distrait, par des photos compromettantes qui tournent sur le Web, pour travailler sérieusement. House décide aussi de s'occuper de Rachel, la fille de Cuddy, afin de s'assurer qu'elle est assez intelligente pour entrer dans une école maternelle très huppée.

L'équipe du Dr House hérite d'un dossier très délicat, celui d'Arlene Cuddy, la mère de Lisa. Outre le cas médical qui soulève les habituels questionnements, le côté éthique du dossier et la charge émotionnelle de la doyenne vont influencer les choix de House.

Une serveuse aux facultés de mémoire exceptionnelles (hyperthymésie) perd le contrôle de ses jambes en plein service. House doit se passer de Taub sur ce dossier, le chirurgien devant se préparer à un examen pour une habilitation. House est inquiet aussi pour Wilson, qui ne se sort pas de son célibat.

House rencontre deux enfants punis dans une école alors qu'il attend de voir la principale. Le fait qu'il se soit retrouvé à participer à une journée de parents d'élèves serait en lien avec sa première grosse dispute avec Cuddy, et aucun avec son patient qui a craché un morceau de son poumon.

Un homme qui a tout perdu pendant la crise économique fait une étrange réaction allergique dans un restaurant. Cuddy doit recevoir un prix pour ses 15 ans passés à être doyenne de médecine, mais tout l'hôpital est persuadé que House ment quand il dit qu'il sera présent.

Le docteur Cuddy semble atteinte par un cancer et House surveille son cas de loin, laissant le cas d'un adolescent faisant des hémorragies sans explications à son équipe.

Un monteur de taureau a plusieurs symptômes inexplicables et les examens ne sont pas facilités par ses nombreuses fractures. L'équipe va devoir faire sans House qui est en roue libre depuis sa rupture avec Cuddy : il est dans une chambre d'hôtel 5 étoiles à enchaîner gueuletons, folies sous Vicodin et prostituées.

Un SDF ayant des troubles olfactifs est admis au Princeton-Plainsboro, mais garde de nombreux secrets pour lui. House est revenu à l'hôpital avec une nouvelle stupéfiante : il va se marier avec une prostituée.

House est seul quand il va chercher Numéro 13, qui sort de 6 mois de prison. Il compte profiter des trois jours qui viennent pour découvrir la cause de son arrestation, laissant à son équipe le cas d'un entraîneur de volley ball qui vit dans une maison remplie de vieux objets et de détritus.

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