Clark revient à Smallville reprogrammé en Kal-El. Déterminé à remplir sa destinée, Kal-El prend son envol pour dérober un puissant cristal en kryptonite. Pendant ce temps, Loïs Lane arrive en ville pour enquêter sur le meurtre de sa cousine Chloe. En outre, Lana revient de Paris avec une nouvelle attitude et un nouveau petit ami, Jonathan se trouve dans le coma, et Lionel fait face à sa nouvelle vie sinistre en prison.

Clark et Loïs Lane enquêtent sur le meurtre apparent de Chloe, mais ils sont stoppés par un officier de l'armée, le général Sam Lane, qui s'avère être le père de Loïs. Loïs suspecte que son père en sait plus qu'il ne veut bien le dire sur la mort de Chloe, et Clark découvre que Sam a récemment été en contact avec Lex. Jason arrive de Paris et convainc Lana de continuer leur relation. Suspectant que Chloe est toujours en vie, Lionel envoie un assassin avec le pouvoir de transformer ses membres en armes métalliques afin d'empêcher la jeune fille de témoigner contre lui.

Clark fait face à un nouvel adversaire étonnant en la personne d'une lycéenne timide qui se tourne vers la chirurgie esthétique pour accroître le nombre de regards qu'on lui porte et augmenter sa popularité. Cependant, les choses vont de travers quand elle découvre qu'à cause de la kryptonite utilisée pendant son opération, elle peut faire du mal à n'importe quelle personne juste en l'embrassant. Elle décide que sa prochaine victime sera Lana. En attendant, Jason et Lana continuent de cacher leur relation à Clark.

Clark rejoint l'équipe de football de l'école et il occupe immédiatement le poste de quaterback après que l'ancien joueur se soit battu avec Jason, le nouvel entraîneur. Curieux du changement de comportement de son ancien co-équipier, Clark et Loïs enquêtent et découvrent que les pom-pom girls empoisonnent l'eau de l'équipe avec de la kryptonite, transformant les joueurs en "petits amis parfaits".

Après que Jonathan se soit fait voler son portefeuille, Clark poursuit le voleur en super vitesse mais il est surpris de voir qu'il n'arrive pas à le rattraper. Le voleur, Bart, bien entendu "Flash", revient plus tard à la ferme et essaye de persuader Clark de quitter Smallville et de vivre une vie sur les routes avec lui, en utilisant leurs supers pouvoirs. Pendant ce temps, Lex achète un manuscrit ancien inestimable avec des symboles Kryptonien et Clark apprend qu'il contient une mystérieuse carte cachée. Cependant, quand Bart vole le manuscrit de Lex, il met involontairement la vie de Clark en danger et il doit prendre une décision : sauver sa vie ou celle de Clark.

Clark entend un son douloureux dans ses oreilles et est attiré à la prison où Lionel est détenu. Lorsqu'il surprend Lionel essayant de poignarder Lex avec une étrange pierre brillante, Clark saisit la pierre, provoquant l'échange de leur corps. Comprenant que son nouveau corps possède des supers pouvoirs, Lionel commence aussitôt à provoquer des dégâts à Smallville. Emprisonné derrière les barreaux sans ses pouvoirs, Clark doit trouver un moyen de récupérer son corps afin de sauver ses amis et sa famille.

Au lycée, Chloe est entraînée dans un pari illégal dirigé par un étudiant étranger, Mikail Mxyzptlk, et perd ses économies lors d'un match de football après que Mxyzptlk ait utilisé ses pouvoirs pour contrôler tous les joueurs - y compris Clark. Quand Chloe découvre le secret de Mxyzptlk, celui-ci l'enlève et menace de la tuer si Clark ne quitte pas le championnat. Pendant ce temps, Lex menace Mxyzptlk d'expulsion s'il n'utilise pas ses pouvoirs à son avantage.

Après que Lana ait lu un livre de sortilèges écrit dans les années 1600, elle, Loïs et Chloe deviennent possédées par des sorcières qui avaient brûlées vives sur le bûcher. Les trois sorcières sont revenues pour se venger et elles recherchent aussi les puissants cristaux kryptoniens. Elles n'hésitent d'ailleurs pas a ravager la ville. Clark essaye d'arrêter les sorcières mais elles lui ôtent ses pouvoirs et le forcent à révéler l'emplacement du premier cristal qui est caché dans la grotte.

Après que Lex soit accusé d'avoir tué une jeune femme, Clark se met en tête de prouver son innocence et se tourne vers une source peu fiable pour de l'aide : Lionel. Jurant qu'il a changé, Lionel offre à Clark un aperçu du crime mais il lui demande quelque chose en retour. Pendant ce temps, Lana rencontre les parents de Jason et a un flashback de l'incident qui lui est arrivé à Paris. Elle en vient à suspecter la mère de Jason d'avoir été là lorsqu'elle a obtenu son tatouage.

Une expérience secrète que mène Lex à la Luthorcorp tourne mal et provoque la diffusion d'une dangereuse toxine dans Smallville. Clark, Lana, Lex, et Jason sont infectés et ils se mettent a imaginer que leurs plus grandes peurs deviennent réalité avant de tomber dans le coma. Dans un effort désespéré pour trouver un traitement, Clark donne à Lex un peu de son sang et il est stupéfait de voir ce que fait Lex avec l'antidote.

Alicia clame qu'elle est guérit et elle est libéré de "Belle Reve". Elle revient alors à Smallville pour reprendre sa relation avec Clark. D'abord sceptique, Clark se met finalement à apprécier le fait d'avoir une liaison avec quelqu'un qui connaît son secret, mais quand elle le pousse à aller plus loin, il hésite et elle utilise alors de la kryptonite rouge. "Bad Clark" émerge et il veut qu'Alicia vienne avec lui à Las Vegas pour qu'ils s'y marient. Pendant ce temps, Lana décide d'avoir une relation sexuelle avec Jason afin de le récupérer.

Lana et Jason sont agressés et presque tués par un assaillant invisible et Alicia devient la principale suspecte. Au début, Clark prend la défense de sa nouvelle petite amie, mais quand les preuves s'accumulent il est forcé de se rendre à l'évidence. Blessée par la réaction de Clark, Alicia le force sans qu'il ne le sache à révéler ses pouvoirs devant Chloe. Pendant ce temps, la mère de Jason revient à Smallville pour faire une offre à Lex.

Afin de recruter Clark dans leur équipe de football, les responsables de l'Université de Metropolis, envoient Geoff, le joueur vedette, montrer à Clark les "avantages" d'être avec eux. Cependant, quand un joueur meurt dans des circonstances mystérieuses et que Loïs est arrêtée pour ce crime, Clark découvre que Geoff a des supers pouvoirs qu'il utilise pour paralyser les personnes qui se mettent en travers de son chemin, y compris Loïs. Pendant ce temps, Chloe continue d'observer Clark pour en apprendre davantage sur son secret.

Alors qu'elle conduit, Loïs renverse accidentellement un chien et elle l'amène à la ferme pour le faire soigner. Clark réalise que ce n'est pas un chien ordinaire lorsque celui-ci soulève une voiture pour chercher une balle. Clark et Loïs apprennent que le chien est le fruit d'une expérience avortée de la LuthorCorp et qu'il est employé pour commettre des crimes. Mais quand Loïs est enlevé par les voleurs et Clark affaibli par la Kryptonite, c'est au tour du chien de les sauver. Pendant ce temps, Lana interroge Jason sur sa participation aux histoires de sa mère.

En apprenant que Jason et Lex sont en Chine pour rechercher un des mystérieux cristaux Kryptonien, Clark et Lana les suivent dans l'espoir de le trouver en premier. Clark trouve un artefact qui les mène au cristal, mais il doit combattre Isobel, la sorcière, qui a de nouveau pris possession du corps de Lana afin de récupérer le cristal. En outre, Lex possède plus d'informations sur les cristaux qu'il ne veut bien le dire.

Lucy, la petite soeur de Loïs, que celle-ci n'apprécie pas, arrive en ville et séduit toutes les personnes qu'elle rencontre. Cependant, Clark découvre un côté plus sombre chez Lucy lorsqu'il la surprend en train de voler de l'argent dans un bar et il l'oblige à dire la vérité au sujet de sa soudaine visite à Smallville : une vérité qui fait courir à Loïs un grave danger. Pendant ce temps, le cristal disparaît de l'appartement de Lana et Jason accuse Lionel de l'avoir volé.

Un aperçu du futur Lex Luthor est révélé après qu'une explosion de kryptonite dédouble Lex en deux et qu'Alexandre, son mauvais côté, ne soit libéré. Alexandre emprisonne immédiatement Lex dans le manoir et commence à se déchaîner en essayant de tuer Clark et Chloe dans le laboratoire, en bataillant avec Lionel pour le convaincre de redevenir mauvais et enfin, en menaçant de fermer le Talon à moins que Lana n'emménage avec lui.

Chloe est abasourdie quand elle apprend qu'elle est nominée pour l'élection de la reine de la promotion, et elle essaye de parler à Clark et Lana, peu disposés a assister à la soirée. Dawn, une de ses rivales à l'élection, atterrit avec sa voiture dans un ravin rempli de kryptonite et son esprit est libéré. Elle prend alors possession des corps des étudiants qui ne sont plus maître de leurs actes. Par conséquent, Lana demande à Clark s'il veut être son cavalier, Loïs s'occupe de la préparation du bal des étudiants et Chloe met le feu au lycée. Lex offre un cadeau spécial aux seniors en invitant le groupe Lifehouse pour la soirée.

Kevin, un garçon qui peut faire perdre temporairement la mémoire aux gens, utilise son don sur Clark et le fait devenir totalement amnésique. Chloe découvre ce qui s'est passé et doit apprendre à Clark à se servir de ses superpouvoirs tout en essayant simultanément qu’il évite d’en parler accidentellement à d'autres personnes. Pendant son "voyage" pour retrouver la mémoire, Clark rencontre Lana, retombe amoureux d'elle et décide de lui révéler son secret. Par ailleurs, Lex tire profit de la situation et convainc Clark de lui montrer où sont cachées les trois pierres.

Clark et Lana découvrent un bébé abandonné dans un champ de maïs et le ramènent à la ferme des Kent. Cependant, lorsque le bébé passe de l'âge d'un nouveau né à celui d'un enfant de 7 ans en quelques jours, les deux amis réalisent qu'il vieillit à une vitesse effrénée et ils partent rapidement à la recherche d'un traitement avant que la maladie ne le tue. Pendant ce temps, Lionel est menacé par Genevieve.

Clark doit arrêter le photographe de l'école après qu'il ait crée un faux lycée secret et qu'il ait kidnappé des étudiants, en commençant par Chloe, dans le but de faire perdurer pour toujours l'époque glorieuse du lycée. Pendant ce temps, Lex et Lionel sont enlevés et torturés par les Teague qui veulent retrouver le cristal. Cependant, lorsque Genevieve réalise que c'est Lana qui possède l'objet, elle décide de mettre un terme final à sa traque.

Clark commence à comprendre pourquoi il a été envoyé sur terre après avoir fait un cauchemar dans lequel quelque chose d'horrible arrivait à Smallville. Il se rend alors dans les caves pour trouver des réponses auprès de Jor-El et son père biologique lui dit qu'il doit réunir les trois cristaux immédiatement sinon un désastre aux proportions immenses arrivera à la planète et même Clark ne pourra pas l'arrêter. Parallèlement, Lex aide Lana à s'échapper de Smallville après la mort de Genevieve Teague puis il prend une décision choquante pour éloigner un des cristaux de Lionel. Réalisant que les pierres sont reliées à Clark, Chloe tente d'empêcher Lex de découvrir la vérité. De plus, Jason prend en otage Jonathan et Martha et menace de tuer Mme Kent si Jonathan ne lui indique pas où son fils a caché les cristaux.