Leonard et Sheldon sont à la banque du sperme pour faire des dons mais le remords pousse Sheldon à faire machine arrière... De retour à leur immeuble, ils font la connaissance de Penny, leur nouvelle voisine. D'abord intimidés par la beauté de cette dernière, ils l'invitent à partager leur déjeuner. Très vite, c'est le choc : les deux scientifiques ne connaissent rien aux relations humaines tandis que Penny est extravertie et chaleureuse. Mais, aussi étonnant que cela puisse paraître, ils s'entendent bien ! Si bien que Penny leur demande un service : récupérer sa télé resté chez son ex...

Sheldon et Leonard déposent un paquet chez Penny et découvrent un appartement en désordre. Maniaque du rangement, Sheldon est sous le choc et commence à ranger avant d'être arrêté par Leonard. Quelques heures plus tard, en pleine nuit, Sheldon retourne chez Penny, endormie, pour terminer le grand nettoyage...

Quand Leonard voit Penny embrasser un homme devant sa porte, il est consterné. Ses amis le persuadent de tenter sa chance avec une fille du boulot, mais rien n’y fait il est bien plus déprimé. Leonard décide finalement d’inviter Penny.

Sheldon est viré de son travail après avoir insulté son patron. Sheldon ne s'en remet pas et plonge dans une depression. Prêt à tout pour sortir leur ami de cette impasse, les garçons appellent la mère de Sheldon à la rescousse.

Craignant de perdre son temps avec Penny, Leonard a une aventure d'un soir avec sa collègue scientifique Leslie Winkle.

Nos quatres génies sont invités à la fête d’Halloween organisé par Penny. Leonard est humilié par l'ex de Penny. Sheldon, Wolowitz et Koothrappali tentent désespérément de draguer mais avec un succès limité. Néanmoins d'eux entre eux y parviennent.

En l’absence de Howard qui est en charmante compagnie, Penny va compenser son absence. Contre toute attente, celle-ci se révèle extrêmement douée ce qui a le don d’énerver Sheldon.

Les parents de Rajesh ont une mauvaise nouvelle à lui annoncer. Face à cette annonce, Raj est inquiet mais celui-ci va la surmontée grâce à une potion magique.

Sheldon et Leonard sont invités à une conférence sur la physique afin d'y présenter leur projet. Sheldon est trop arrogant pour partager les honneurs, ce qui les conduit à se disputer. Penny fait de son mieux pour les réconcilier, mais ce en vain.

Après avoir entendu Penny chanter, Leonard feint d'avoir entendu sa performance, mais Sheldon prend une longueur d'avance avec un mensonge encore plus élaboré qui mène à l'apparition d'un cousin inexistant.

Quand Sheldon tombe malade, Leonard et les autres, sachant ce qu'il a, l'évitent comme la peste, laissant à Penny le devoir de le soigner.

Lorsque Sheldon et Leonard rencontrent un jeune prodige physicien âgé de 15 ans, Sheldon est paniqué à l'idée qu'il soit plus jeune et plus futé.

Alors que Sheldon a pour seul objectif d'améliorer son mental lors de la préparation du Physic's Bowl, les 3 autres décident de l'exclure de l'équipe et engage Leslie Winkle pour le remplacer.

Quand les garçons décident d'acheter une machine à remonter le temps vue dans un film des années 60, cela créé des problèmes avec Penny qui considère leur obsession pour les comics et les jouets comme pathétique.

Leonard, Wolowitz, et Koothrappali tombe sous le charme de la soeur jumelle de Sheldon. Leonard élabore alors un plan afin d'éliminer ses rivaux. Cependant, Sheldon déclare que c'est lui qui décidera avec qui sortira sa sœur.

Quand Penny apprend que Leonard ne fête jamais son anniversaire, elle tente de lui organiser un anniversaire surprise. Elle est déroutée lorsque Sheldon se met subitement dans l'idée de vivre l'une de ces plus grandes fantaisies dans un magasin d'électronique.

Aprés que Penny rompt avec son petit ami, Leonard lui demande un vrai rendez-vous. Elle accepte, mais tous les deux se demandent s'ils ne font pas une erreur. Ils se tournent alors vers Sheldon pour prendre conseil.