Avec les nouvelles capacités de l'Intersect, Chuck veut désormais être un vrai espion mais personne n'a dit que cela allait être facile. Avec l'Intersect amélioré, Chuck s'entraine pour devenir un espion à part entière mais cela tombe à plat quand il rate l'école d'espionnage et perd Sarah. Pendant ce temps, Morgan revient de l'école Benihana pour aider Chuck.

Chuck doit apprendre à contrôler ses émotions pour être un espion ... même s'il est toujours amoureux de Sarah. Chuck a une nouvelle mission quand la meilleure amie de Sarah, Carina, revient en ville avec son fiancé Karl. Les choses se compliquent quand Chuck veut régler avec Sarah leurs "problèmes de couple" pendant qu'ils sont en mission. Pendant ce temps, Morgan se retrouve dans une situation difficile après avoir menti à Jeff et Lester.

Chuck a toujours tenté de protéger sa famille de sa vie d'espion mais il ne peut empêcher Ellie et Awesome de se retrouver au cœur d'un "incident diplomatique". Chuck doit utiliser sa relation avec Awesome pour protéger un dictateur en visite aux Etats-Unis, le Premier Ministre Goya, qui est la cible d'un assassinat. Alors qu'Awesome est excité à l'idée d'être un espion, Chuck est plus inquiet pour la sécurité du couple.

Quand Awesome est pris pour un super espion par la diabolique Sydney Price, Chuck doit devenir son coach et lui montrer les ficelles du métier d'espion. Alors qu'ils sont en mission sur The Ring, ils rencontrent le mystérieux Daniel Shaw. Pendant ce temps, Morgan doit gérer les dernières bêtises de Jeff et Lester après avoir été promu assistant manager.

L'agent de la CIA Daniel Shaw confie à Chuck sa première mission en solo à Paris, en ignorant les réserves de Sarah et Casey. Dans le vol vers la France, Chuck rencontre Hannah et flashe sur un autre passager - l'imposant Hugo Panzer. Pendant ce temps, Casey doit aider Morgan à battre Jeff et Lester pour le contrôle du Buy More.

Chuck jongle avec ses deux existences : il doit former la nouvelle venue du Nerd Herd, Hannah et hérite de son propre «atout» qui est compromis avec l'Alliance. Chuck est persuadé qu'il peut s'occuper tout seul de son protégé, mais Sarah et Casey se sentent obligés d'intervenir. Pendant ce temps, Awesome doit mentir à Ellie quand elle commence à poser des questions à propos de Chuck, alors que Morgan, Jeff et Lester font une enquête sur Hannah.

Chuck et Hannah vont devoir, de manière inattendue, participer à une mission de l’agent Daniel Shaw. Sarah, à son grand déplaisir, se retrouve coéquipière de Shaw, qui semble essayer de se rapprocher d’elle. Pendant ce temps, Morgan et Ellie continuent leur mission pour tenter de comprendre les comportements étranges et secrets de Chuck.

Chuck promet de cuisiner un diner pour Hannah, Ellie et Awesome, mais il doit d'abord prendre l'identité de l'assassin le plus dangereux du monde pour une mission. Pendant ce temps là, Sarah est déterminée à maintenir une relation strictement professionnelle avec Shaw.

Chuck a l'impression que son existence part à la dérive quand il ne réussit plus à flasher et qu'il est laissé à l'écart lors d'une mission. Pendant que Shaw, Sarah et Casey continuent sans lui, il se retrouve en difficulté à la base. De son côté, le Buy More s'unit pour faire face à de futurs acquéreurs.

Casey exécute une mission parallèle pour son ancien chef, James Keller, ce qui l'amène à commettre une trahison. Quand Chuck apprend la sinistre vérité à propos du Colonel Keller, Sarah et lui décident de faire évader Casey de prison et de l'innocenter. Pendant ce temps, le plan d'Awesome pour mettre Ellie hors de danger rencontre quelque difficulté quand elle obtient le job de ses rêves.

Chuck en est à l'examen final : Il doit démasquer un agent double de la CIA et le mettre hors d'état de nuire. S'il réussit cette épreuve, en solo bien sûr, il sera officiellement promu espion. La conséquence est que cela mettra un terme à l'équipe et Chuck devra à l'avenir travailler seul. À la fin, Chuck se retrouve face à l'agent double et doit le tuer mais il baisse finalement son arme tandis que l'agent sort la sienne et d'un coup de feu est tiré. Chuck croit alors que c'est lui même qui vient de tirer sans le vouloir mais il se retourne et voit Casey qui s'en va. Lorsque Sarah arrive, celle-ci croit alors que c'est Chuck qui a tué l'agent double et ne veut plus lui adresser la parole croyant qu'il a changé...

Chuck dispose des meilleurs agents de la C.I.A. pour une opération secrète, mais la seule personne qu'il souhaite avoir est Sarah. Casey, Morgan, Ellie et Devon s'allient pour aider Chuck à la retrouver. Shaw infiltre The Ring et découvre qui a assassiné sa femme.

Chuck, Sarah et Daniel Shaw se réunissent pour trouver l'agent du Ring qui se cache derrière la mort de la femme de Shaw. Sarah est convaincue que celui-ci est prêt pour la mission mais Chuck a des doutes concernant sa stabilité émotionnelle. En attendant, Morgan envisage de quitter Buy More.

Chuck et Sarah se trouvent à bord du même train que le terroriste basque Juan Diaz Arnaldo.

Chuck et Sarah rencontrent Mr et Mme Turner, un couple de super agents.

Chuck a emménagé avec Sarah mais il commence à avoir de très violents cauchemars. Il est convaincu que l’Intersecret essaye de lui donner des informations sur un possible attentat et se décide à en parler au Général Beckman. Celle-ci met en doute son état mental et lui impose de voir un Psychiatre de la CIA, le Dr Dreyfus. Pendant ce temps, Ellie retrouve Justin, le directeur du camp où elle a travaillé avec Devon au Congo, qui se présente à elle comme un agent de la CIA...

Suite à son dernier rêve, Chuck demande à Morgan de l'aider sur une mission. Leur enquête devient compliquée quand Stephen J. Bartowski resurgit et apprend que la deuxième version de l'Intersecret s'est téléchargé dans la mémoire de Chuck . Heureusement, le père de Chuck peut aider son fils...

L'Alliance se rapproche de Chuck et de l'Opération Bartowski. Heureusement, Stephen, le père de Chuck, travaille dur pour sauver son fils. Pendant ce temps, Casey doit protéger sa fille de l'Alliance en secret et Big Mike reçoit de graves nouvelles à propos du Buy More.

L'équipe découvre qu'il y a des « taupes », au sein de CIA et de la NSA, et cela depuis toujours. Ils apprennent par la suite, que les dirigeants de l'Alliance ont emprisonné le Général Beckman et dévoile leur dessein de créer une convention d'espion en reprenant la CIA et la NSA à leur compte. L'équipe Bartowski met alors tout en œuvre pour capturer ses ennemis ainsi que Shaw, le traître. Hélas, ce dernier s'échappe et va au Buy More et exige que Chuck l'affronte. De son côté, Big Mike reçoit des nouvelles très sérieuses à propos du Buy More…