Leonard Hofstadter et Sheldon Cooper vivent en colocation à Pasadena, en Californie. Ce sont tous deux des physiciens surdoués, "geek" de surcroit. Ils partagent tous leurs temps libres avec leurs deux amis Howard Wolowitz et Rajesh Koothrappali. Leur univers routinier est perturbé lorsqu'une jolie jeune femme, Penny, s'installe dans l'appartement d'à côté.